Главная » Полезно знать » Болезнь Помпе: симптомы и лечение

Болезнь Помпе: симптомы и лечение

Болезнь Помпе: симптомы и лечение

Ссылка на источник: https://www.mda.org/disease/metabolic-diseases-of-muscle/types/acid-maltase-deficiency-pompe-disease

Что такое болезнь Помпе?

Болезнь Помпе (Далее – БП) также называется болезнью накопления гликогена II типа (GSD–II), дефицит кислой альфа-глюкозидазы, гликогеноз II типа (glycogenosis type 2), Pompe disease, lysosomal storage disease).

Болезнь Помпе – это редкое генетическое, прогрессирующее заболевание. Причиной данного заболевания является отсутствие или сниженная активность фермента под названием кислая альфа‐глюкозидаза. Частота болезни составляет 1 на 40 000 новорожденных. В настоящее время принято выделять две формы болезни Помпе в зависимости от возраста проявления клинических симптомов: младенческую и с поздним началом.

Симптомы болезни Помпе

Болезнь Помпе проявляется в любом возрасте. При болезни Помпе происходит медленное ослабление мышц, особенно болезнь влияет на дыхательные мышцы, мышцы бёдер, тазового и плечевого поясов, что вызывает неустойчивую походку или шаткость. У людей может возникать боль в мышцах, и они часто падают. Им очень трудно подниматься по лестнице. Увеличение языка и повреждение печени чаще встречается в инфантильных формах БП и реже в форме БП с поздним началом. Кардиологические нарушения могут встречаться в инфантильной и детской форме БП и менее распространены во взрослых формах. Детская и взрослая формы БП прогрессируют медленнее, чем инфантильная форма БП, но, тем не менее, могут привести к серьёзной мышечной слабости и дыхательной недостаточности и, в результате, к сокращению продолжительности жизни.

Узнать больше об эффекте диеты при болезни Помпе – What Not to Eat: Some consensus, much controversy about diet in three metabolic diseases. 

Причины возникновения болезни Помпе

Болезнь Помпе возникает из-за дефекта в гене, производящего фермент кислой мальтазы (также известен как acid alphaglu cosidase), из-за чего гликоген в организме не разрушается и происходит его накопление. См. Причины/Наследование для получения более подробной информации.

Прогрессирование болезни Помпе

Болезнь Помпе может проявиться в любом возрасте. Детская и взрослая формы отличаются медленным прогрессированием и менее агрессивны, чем инфантильная форма БП. Ранее, когда отсутствовали способы лечения БП, инфантильная формы зачастую была фатальной в течение первого года жизни.

Статус исследований болезни Помпе

До недавнего времени не существовало лечения для этого заболевания кроме поддерживающей медицинской помощи. Но в 2006 году U.S. Food and Drug Administration одобрила лекарство Myozyme в качестве лечения болезни Помпе. Данное лекарство было разработано Genzyme Corp of Cambridge, Mass. при поддержке MDA. В 2010 году Genzyme анонсировал доступность Lumizyme, сходного с Myozyme, для пациентов с болезнью Помпе. Оба лекарства являются заменителями фермента, отсутствующего у человека с болезнью Помпе, и позволяют сохранить мышечные клетки от разрушения. Данные лекарства значительно улучшили перспективы людей с болезнью Помпе.

Что такое болезнь Помпе

Основа заболевания – нарушение метаболических процессов гликогена вследствие недостаточности фермента кислой альфа-глюкозидазы (в мышечных и нервных клетках человека, что приводит к избыточной концентрации в них гликогена.

Накопление гликогена именно в лизосомах отличает болезнь Помпе от других патологий. При остальных гликогенозах гликоген скапливается в клеточной цитоплазме!

Если сравнивать частоту случаев поражения между мужчинами и женщинами, то заболевание не отличается какой-либо гендерной принадлежностью – заболеть в равной степени могут как женщины, так и мужчины.

Дефицит альфа-глюкозидазы, почему и как развивается

Кислая альфа-глюкозидаза – это фермент, который относится к классу гидролитических. Основной функцией указанного фермента является участие в превращении гликогена в глюкозу и находится он только в лизосомах человека.

Понятно, что при нехватке такого фермента гликоген начинает накапливаться в лизосомах любых органов и тканей, что приводит к развитию патологического процесса.

Такая недостаточность альфа-гликозидазы обусловлена генной мутацией гена GAA, который лоцирован на 17й хромосоме локуса 17q25.2-25.

К развитию болезни Помпе приводит только мутация в обеих копиях гена GAA, а степень мутации при этом вызывает недостаток фермента различной степени выраженности.

Ген GAA отвечает за синтез белка, который расщепляет гликозидные связи в кислой среде и гликоген с формированием из него глюкозы. После этого глюкоза начинает активно переноситься через лизосомальные мембраны. Мутантные белки подвергаются разрушению в цитозоле, что ведет к нарушению метаболических процессов гликогена и его накоплению в лизосомах.

Постоянное накопление гликогена в лизосомах ведет к их разрушению и нарушению целостности и структуры всей клетки. Более того, в последнее время по результатам многих исследований выявлено, что помимо такого каскада реакций, развивается еще и аномальная аутофагия – процесс, при котором клеточные элементы транспортируются внутрь лизосом и подвергаются уничтожению, что приводит к гибели всей клетки.

Так как лизосомы находятся во всех клетках организма, их разрушение может возникать абсолютно в любых органах, что ведет к мультисистемному поражению всего организма.

Классификация гликогеноза II типа

В классификации болезни Помпе выделяют 4 основные клинические формы, которые зависят от сроков развития болезни, выраженности и тяжести симптомов:

  • Ранняя инфантильная форма – самая тяжелая разновидность болезни Помпе. Уже с первых месяцев жизни проявляются клинические признаки заболевания, которые очень быстро прогрессируют до развития сердечной и дыхательной недостаточности, от которых и наступает летальный исход в течение первого года жизни ребенка.   При такой форме превалируют:
    • Миопатия.
    • Гепатомегалия (увеличение печени).
    • Кардиомиопатия
    • Кардиомегалия

      (увеличение сердца).

  • Поздняя инфантильная форма – первые признаки патологии определяются в возрастном периоде от 1 до 3 лет. Прогрессируют клинические симптомы медленнее. Смерть в таких случаях наступает от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Ведущими признаками при такой разновидности болезни являются:
    • Кардиомопатия.
    • Кардиомегалия.
  • Ювенильная форма болезни Помпе – развитие болезни отмечается в возрасте от 6 до 10 лет. Смертельный исход также наступает вследствие развития сердечной недостаточности, так как поражается преимущественно сердце. В таком случае больные не доживают до 20 лет. 
  • Взрослая форма болезни Помпе – наиболее «мягкая» разновидность болезни Помпе. Появление первых симптомов наблюдается в 20 – 40 лет. Основным признаком заболевания является миопатия и мышечная слабость, которая прогрессирует очень медленно. В редких случаях отмечается поражение сердца в незначительной степени. Многие такие пациенты доживают до старости. Редко возможна ранняя смерть от дыхательной или сердечной недостаточности.

Существует еще одна классификация заболевания, которую широко применяют в медицинской практике:

  • Младенческая (инфантильная) форма – именно та разновидность болезни, при которой дети погибают на первом году жизни. 
  • Болезнь Помпе с поздним началом – сюда включены 3 остальные формы заболевания.

Симптомы болезни Помпе

  1. Для ранней инфантильной формы характерна такая симптоматика:
    • Прогрессирующая мышечная слабость.
    • Нервно – психическая нестабильность.
    • Гипотония, гипотрофия, атония мышц.
    • Понижение сухожильных рефлексов.
    • Затрудненное кормление.
    • Макроглоссия (увеличение языка).
    • Затруднение процесса глотания.
    • Постоянное запрокидывание головы при подъеме лежащего ребенка вследствие.
    • Затрудненное дыхание.
    • Отставание в моторном развитии.
    • Положительный тест Говерса – вставание «лесенкой» – для того, чтобы подняться, ребенок совершает переступательные движения руками по передней поверхности нижних конечностей, чтобы оттолкнуться от них и встать.
    • Развитие миопатической походки – раскачивание в стороны при ходьбе.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия икроножных мышц.
    • Утрата двигательной активности и моторных функций.
    • Частые инфекционные заболевания дыхательных путей.
    • Развитие и нарастание дыхательной недостаточности.
    • Появление стонущего дыхания.
    • Включение вспомогательной мускулатуры в процесс акта дыхания.
    • Бледность кожных покровов.
    • Акроцианоз – посинение пальцев рук, ног, кончика носа, губ, ушных раковин вследствие нарушенного кровообращения.
    • Учащенное дыхание.
    • Развитие ателектазов (спадение участков или целого легкого) левого легкого.
    • При проведении аускультации определяется жесткое дыхание, ослабление дыхания с левой стороны и проводные хрипы.
    • Кардиомиопатия.
    • Кардиомегалия

      .

    • Развитие нарушений проводимости и ритма сердца.
    • Появление «сердечного горба» по причине деформации грудной клетки.
    • Ослабление периферической пульсации.
    • Развитие сердечной недостаточности.
    • При выслушивании сердца отмечаются глухие тоны, над всей поверхностью сердца выслушивается систолический шум.
    • Увеличение печени.
    • Увеличение селезенки.
    • Плохая прибавка в весе.
    • Потеря веса.
  2. Болезнь Помпе с поздним началом характеризуется такими клиническими признаками:
    • Нарастающая слабость мышц.
    • Задержка психического и двигательного развития.
    • Нервные расстройства.
    • Нарушенное дыхание.
    • Частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей.
    • Сонливость в дневное время.
    • Нарушение походки.
    • Трудность при вставании и физической нагрузке.
    • Ограничение подвижности.
    • Частые падения вследствие выраженной и постоянно нарастающей мышечной слабости.
    • Гипотрофия, атрофия мышц.
    • Крыловидные лопатки.
    • Псевдогипертрофия ягодичных и икроножных мышц.
    • Болезненность в мышцах.
    • Искривление позвоночника.
    • Снижение мышечной чувствительности.
    • Понижение рефлексов.
    • Возможные изолированные поражения отдельных мышц, например, мышцы, поднимающей верхнее веко.
    • Дыхательная недостаточность.
    • Ортопноэ – трудность совершать дыхательные движения в горизонтальном положении, что вынуждает пациента принимать положение сидя с опущенными вниз ногами.
    • Головные боли различного характера по утрам.
    • Гиповентиляция легких в ночное время.
    • Нарушения ритма сердца и проводимости.
    • Трудность при жевании.
    • Развитие быстрой усталости жевательных мышц.
    • Затрудненность при глотании.
    • Плохой набор веса или его потеря.

Различие выраженности симптомов и их количество зависят от возраста пациента, скорости распространения патологии, формы и активности заболевания, так как, например, при манифестации болезни Помпе в возрасте 30 – 35 лет течение и симптомы болезни будут более мягкими, чем при развитии заболевания у шестилетнего ребенка.

Болезнь Помпе у детей и взрослых

Как было указано выше, наиболее опасной и тяжелой является ранняя инфантильная форма, при которой смерть наступает в течение первого года жизни ребенка.

Две другие разновидности болезни Помпе также характеризуются высокой смертностью, но в этих случаях дети проживают больше.

В целом, болезнь Помпе у детей – это состояние, ведущее к смерти пациентов на ранних сроках жизни.

А самой мягкой и длительно прогрессирующей формой является патология, развившаяся во взрослом возрасте. При этом течение болезни медленное, но тем не менее, неуклонно прогрессирующее. Болезнь Помпе у взрослых лучше поддается лечению, так как есть временной фактор, который позволяет приостановить процесс и замедлить его прогрессирование.

Диагностика

При диагностике болезни Помпе прежде всего необходимо обращать пристальное внимание на информацию, которую предоставляет пациент, так как многие из симптомов могут посчитаться самим больным человеком незначительными, такими, как например, мышечная слабость, которую можно «списать» на утомление.

Сбор анамнеза является первым, одним из главных этапов диагностики. При этом необходимо выяснить у больного следующие данные:

  • Случаи ранней детской смерти.
  • Повторные, частые пневмонии.
  • Рецидивирующие бронхиты и другие инфекции дыхательных путей.
  • Задержка двигательного развития.
  • Мышечная слабость.
  • Быстрая утомляемость.
  • Потеря некоторых двигательных навыков.
  • Скелетные деформации.
  • Одышка при физической нагрузке.

После уточнения анамнестических данных проводится полный спектр диагностических манипуляций:

  • Исследование крови на содержание ферментов КФК, КК, , , которые при болезни Помпе будут повышены.
  • Анализ крови на определение активности фермента альфа – 1,4 – глюкозидазы, который в норме не должен определяться или фиксируется понижение его активности при наличии заболевания.
  • Исследование мочи на олигосахариды – оценивается динамика процесса при лечении ФЗТ (ферментозаместительная терапия).
  • Анализ крови на пронатрийуретический пептид – также позволяет судить о динамике процесса и ответе на проводимое лечение.
  • Молекулярные, генетические тесты гена GAA для точного подтверждения диагноза.
  • Исследование крови на уровень прокальцитонина.
  • Определение уровней кислорода и углекислого газа в крови для оценки внешнего дыхания.
  • ЭхоКГ – определяется утолщение межжелудочковой перегородки, желудочковых стенок, гипертрофическая кардиомиопатия с последующей трансформацией в дилатационную.
  • Рентгенография грудной клетки – увеличение размеров сердца.
  • Гистологическое и гистохимическое исследование тканей – определяется отложение гликогена в мышечных тканях, сердце, печени, «пенистые клетки» в материале костного мозга.
  • Спирография – снижение ФЖЕЛ – функциональной жизненной емкости легких.
  • Магнитно – резонансная томография мышц – гипотрофические изменения проксимальных отделов рук и ног, тазового, плечевого пояса, жировая инфильтрация, замещение соединительной тканью мышечной.
  • Амниоцентез – относится к пренатальным видам диагностики болезни Помпе. Заключается в определении кислой альфа – глюкозидазы в ворсинках хориона и амниоцитах.

Болезнь Помпе. Лечение

  • Обратное развитие миопатии.
  • Стабилизация течения заболевания.
  • Замедление скорости прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Лечение болезни Помпе проводится как медикаментозными, так и немедикаментозными путями.

Немедикаментозная терапия заключается в:

  • Соблюдении режима дня.
  • Соблюдении диеты с высоким содержанием белков, низким количеством углеводов, богатая L – аланином.
  • Проведение сеансов психотерапии.
  • Физическая реабилитация.
  • Физиотерапия.
  • Лечебная, дыхательная гимнастика.
  • Массаж.
  • Неинвазивная дыхательная вентиляция.
  • Ношение ортопедической обуви, корректирующих повязок.

Медикаментозные методы заключаются в назначении следующих препаратов:

  • Пожизненная ферментозамещающая терапия с применением алглюкозидазы альфа. Это единственный на сегодня лекарственный препарат, который оказывает действие на первичный дефект метаболизма.
  • Нестероидные противовоспалительные средства – парацетамол, нимесулид и пр.
  • Антибактериальные и противовирусные средства при инфекционных поражениях.
  • Дексаметазон.
  • Противогрибковые препараты и средства для восстановления нормальной микрофлоры кишечника – флуконазол, нистатин, бифидумбактерин и пр.
  • Седативные средства – адаптол, сертралин.
  • Метаболические препараты.
  • Сердечные гликозиды, кардиотоники – дигоксин, эналаприл, берлиприл.
  • Диуретики – фуросемид, торасемид, спиронолактон.
  • Иммуномодуляторы – иммуноглобулин человеческий.
  • Парентеральное питание.
  • Хирургическая коррекция контрактур в голеностопных суставах.

В случае возникновения острых состояний необходима экстренная помощь больному в виде сердечно – легочной реанимации, оксигенотерапии и профилактики аспирации.

По мере прохождения лечения обращается пристальное внимание на критерии эффективности проводимого лечения:

  • Стабилизация и/или улучшение силы в мышцах.
  • Стабилизация и/или улучшение дыхательных функций.
  • Стабилизация данных ФЖЕЛ.
  • Уменьшение потребности в поддержании дыхания.
  • Снижение частоты инфекций дыхательных путей.
  • Улучшение деятельности сердечно – сосудистой системы.
  • Замедление прогрессирования болезни.
  • Улучшение качества жизни.

Прогноз болезни Помпе зависит от формы заболевания. Ранняя инфантильная форма характеризуется ранней смертностью даже при соответствующем лечении. Поздняя инфантильная и ювенильная формы позволяют пациентам пожить дольше, но развитие сердечной и дыхательной недостаточностей ведут к летальному исходу, не позволяя дожить до 20 лет.

Справочно.

Наиболее благоприятной является поздняя форма, при которой пациент имеет все шансы дожить до старости.

Значительно ухудшает прогноз лечение болезни Помпе, так как оно является очень дорогим. Единственный препарат, который оказывает непосредственное влияние на заболевание – альфа алглюкозидаза, показан для пожизненного применения, а годовая стоимость лечения составляет от 100 до 500 тысяч долларов в год, что делает терапию заболевания для большинства пациентов, к сожалению, недоступной.

Как часто встречаются генетические болезни?

   По мере распространения молекулярной диагностики обнаружилось, что количество генетических заболеваний гораздо больше, чем предполагалось ранее. Многие болезни сердца, пороки развития, неврологические отклонения, как оказалось, имеют генетическую причину. В данном случае я говорю именно о генетических болезнях (не предрасположенностях), т. е. состояниях, вызванных мутацией (поломкой) в одном или нескольких генах. По данным статистики, в США до трети неврологических пациентов находятся в больницах в результате генетических нарушений. К таким выводам привело не только бурное развитие молекулярной генетики и возможностей генетического анализа, но и появление новых методов нейровизуализации, например МРТ. С помощью МРТ можно определить поражение какой области мозга ведет к нарушению, возникшему у ребенка, и часто при подозрении на родовую травму мы обнаруживаем изменения в структурах, которые не могли пострадать в родах, тогда и возникает предположение о генетической природе заболевания, о неправильном формировании органов. По результатам последних исследований, влияние даже тяжёлых родов при ненарушенной генетике удается компенсировать в течение первых лет жизни.

Что дают знания о генетической природе заболевания?

   Знание генетических причин заболевания далеко не бесполезно — это не приговор, а способ найти правильный путь лечения и коррекции нарушения. Очень многие заболевания сегодня лечатся и успешно, для других генетики могут предложить более эффективные способы терапии, которые существенно улучшают качество жизни ребенка. Конечно, есть и такие нарушения, которые пока врачи победить не могут, но наука не стоит на месте, и каждый день появляются новые методы лечения.

   В моей практике был один очень характерный случай. Ребенок 11 лет обратился за консультацией невролога по поводу ДЦП. При осмотре и опросе родных появились подозрения на генетическую природу заболевания, что и подтвердилось. К счастью для данного ребенка, выявленное заболевание лечится даже в таком возрасте, и с помощью изменения тактики лечения удалось добиться существенного улучшения состояния ребенка.

   В настоящее время количество генетических заболеваний, проявления которых удается компенсировать, непрерывно растёт. Самый известный пример — фенилкетонурия. Она проявляется задержкой развития, олигофренией. При своевременном назначении диеты без фенилаланина ребёнок вырастает совершенно здоровым, а после 20 лет строгость диеты можно будет снизить. (Если вы рожаете в роддоме или медицинском центре, то анализ на наличие фенилкетонурии вашему ребёнку проведут в первые дни жизни).

   Количество таких заболеваний существенно возросло. К группе болезней обмена также относится лейциноз. При этом заболевании лечение должно быть назначено в течение первых месяцев жизни (очень важно не опоздать), поскольку ядовитые продукты нарушенного обмена веществ приводят к более быстрому повреждению нервной ткани, чем при фенилкетонурии. К сожалению, если заболевание определяется в возрасте от трех месяцев, полностью компенсировать его проявления невозможно, но улучшить качество жизни ребенка удастся. Конечно, хотелось бы, чтобы и это заболевание было включено в программу скрининга.

   Причиной неврологических расстройств часто являются достаточно разнородные генетические поражения, именно потому, что их множество, так трудно создать программу скрининга по своевременному выявлению всех известных заболеваний.

   К ним относятся такие болезни, как болезнь Помпе, Гровера, Фелидбахера, синдром Ретта и др. Много случаев более легкого течения заболевания.

   Понимание генетической природы заболевания позволяет направить лечение на причину расстройств, а не только на их компенсацию, что во многих случаях позволяет добиться серьёзных успехов и даже вылечить малыша.

Какие симптомы могут свидетельствовать о генетической природе заболевания?

   В первую очередь, это задержка развития ребенка, в том числе внутриутробная (от 50 до 70% по некоторым оценкам), миопатии, аутизм, не поддающиеся лечению эпилептические приступы, любые пороки развития внутренних органов. Причиной ДЦП также могут являться генетические нарушения, обычно в таких случаях врачи говорят о нетипичном течении заболевания. Если ваш врач рекомендует пройти генетическое обследование – не откладывайте его, в данном случае время очень дорого. Замершие беременности, привычные выкидыши, в том числе у родственников, также могут свидетельствовать о возможности генетических аномалий. Очень обидно, когда заболевание определяется слишком поздно и уже не поддается коррекции.

Если болезнь не лечится, нужно ли родителям о ней знать?

   Знание о генетической природе заболевания у ребенка позволяет избежать появления других больных детей в этой семье. Это, наверное, основная причина, по которой стоит пройти генетическое консультирование еще на этапе планирования беременности, если один из детей имеет пороки развития или тяжёлые заболевания. Современная наука позволяет провести как пренатальную, так и доимплантационную генетическую диагностику, при наличии информации о болезни, риск возникновения которой имеется. На данном этапе проверить на все возможные генетические заболевания сразу нет возможности. Даже здоровые семьи, в которых оба родителя ни о каких болезнях и не слышали, не застрахованы от появления детей с генетическими аномалиями. Рецессивные гены могут передаваться через десятки поколений и именно в вашей паре встретить свою половину (см. рисунок). Генетическое заболевание – есть ли выход?

Обращаться к генетику нужно всегда?

   Проходить генетическое обследование нужно по наличию проблемы, если есть подозрения у вас или у вашего врача. Не надо обследовать здорового ребенка на всякий случай. Многие говорят, что проходили все скрининги во время беременности и все было в порядке, а тут… В данном случае нужно понимать, что скрининговые обследования направлены на выявление (и очень эффективное) самых часто встречающихся генетических заболеваний — болезней Дауна, Патау и Эдвардса, мутации в отдельных генах, о которых шла речь выше, при таком обследовании не определяются.

В чем преимущество вашего центра?

   У каждого генетического центра своя специализация, скорее специализация врачей, работающих в нем. Я, например, детский невролог по первому образованию. Также у нас принимает генетик, специализирующийся на проблемах беременности. Преимущество платного центра — возможность врача больше времени уделить своему пациенту (приём длится два часа, а поиск решения проблемы обычно продолжается и после). Не нужно боятся генетика, это просто специалист, который может поставить диагноз, позволяющий вылечить казавшееся безнадёжным заболевание.

«Журнал о здоровье для будущих родителей», № 3 (7), 2014