Болезнь Гоше: что это, причины, симптомы и лечение

Гоше – это наследственное заболевание

, при котором нарушается липидный обмен. Это самая распространенная из лизосомных болезней накопления – тяжелых наследственных заболеваний, связанных с отсутствием или недостатком лизосомальных ферментов.

Обзор болезни Гоше

Болезнь Гоше - наследственное лизосомальное расстройство хранения, означающее, что оно связано с дефицитом фермента в организме, который вызывает накопление вредных веществ, потому что организму не хватает фермента, чтобы разрушить эти материалы. В случае болезни Гоше соответствующим ферментом

является глюкоцереброзидаза. Эта болезнь поражает примерно одного из каждых 50 000-100 000 человек и имеет тенденцию поражать восточноевропейцев, особенно евреев-ашкенази, больше, чем других. Как правило, заболеваемость болезнью Гоше в вашей семье может указывать на то, что вы являетесь перевозчиком.

Кто первый открыл заболевание?

Это заболевание названо в честь Филиппа Гоше, французского врача, который впервые описал его симптомы в 1800 году. Вы также можете увидеть его под названием «Болезнь Гоше». Используя генетическое тестирование, люди часто могут определить, есть ли у них копия поврежденного гена, который вызывает состояние. Генетическое тестирование может использоваться на людях в семьях с историей болезни Гоше или на людях, у которых проявляются боль

в суставах, опухшие органы, болезненность, желтоватая кожа

и связанные с ней заболевания крови

Если говорить кратко о болезни Гоше то...

Это генетическое расстройство является аутосомно-рецессивным, что означает, что генетическая ошибка происходит вдоль хромосомы, которая не связана с полом, и вы должны наследовать дефектный ген от обоих родителей. Если у обоих родителей заболевание, у ребенка есть 100% вероятность наследования, потому что у обоих родителей есть два гена, что означает, что они должны передать один. Если у одного из родителей болезнь Гоше, а у другого - нет, ребенок становится носителем, если только родитель, не являющийся Гоше, также является носителем, и в этом случае также существует вероятность того, что ребенок заразится этой болезнью.

Каковы основные симптомы болезни Гоше?

У пациентов с болезнью Гоше недостаток фермента глюкоцереброзидазы вызывает накопление жирового материала в некоторых органах и костном мозге, а иногда и в нервной системе. Селезенка, печень и почки особенно подвержены риску, и эти органы могут стать болезненно опухшими. Отек суставов и отек лимфы являются общими осложнениями при болезни Гоше, наряду с неврологическими проблемами, анемией и другими заболеваниями крови. Иногда осложнения являются достаточно серьезными, чтобы вызвать смерть в дополнение к боли и дискомфорту.

Каковы основные типы болезни Гоше?

Существует три типа болезни Гоше, причем тип II является наиболее тяжелым, а тип I - наиболее легким. Типы I и III можно лечить с помощью энзимотерапии и различных мер для лечения симптомов, таких как спленэктомия для удаления опухшей и болезненной селезенки. Болезнь Гоше II типа, как правило, появляется у младенцев, и она летальна к двум годам; лечение

в этих случаях направлено на поддержание максимально комфортного состояния пациента.

Руководство болезни Гоше

Болезнь Гоше (произносится как болезнь «GO shay») - это генетическое заболевание с широким спектром клинических симптомов, затрагивающих несколько систем организма. В наиболее распространенной форме Гоше у людей наблюдаются очень излечимые симптомы. При других типах болезни Гоше симптомы являются серьезными и очень трудно поддаются лечению. Ваш врач поможет вам узнать, чего ожидать в вашей конкретной ситуации.

Причины болезни Гоше

Болезнь Гоше - это генетическое заболевание, вызванное проблемой с геном под названием GBA. Этот ген является частью вашей ДНК, генетического материала, который вы наследуете от своих родителей.

Ген GBA отвечает за создание фермента, называемого глюкоцереброзидазой. У людей с болезнью Гоше этот фермент является дефицитным или не работает должным образом.

Чтобы понять важность этого фермента, важно знать о части клетки

, называемой лизосомой. Лизосомы существуют как компоненты внутри клеток вашего тела. Они помогают очистить и утилизировать материал, который иначе организм не сможет сломать. Они играют важную роль в разрушении материалов, которые могут накапливаться в организме. Глюкоцереброзидаза является одним из ферментов, который помогает лизосомам делать это.

Обычно этот фермент помогает перерабатывать в организме жирное вещество под названием глюкоцереброзид. Но при болезни Гоше глюкоцереброзидаза работает не очень хорошо. Фермент может вообще не быть активным или иметь пониженную активность. Из-за этого глюкоцереброзид начинает накапливаться в различных областях тела. Это приводит к симптомам состояния.

Когда определенные иммунные клетки заполняются избытком глюкоцереброзида, их называют «клетками Гоше». Эти клетки Гоше могут вытеснять нормальные клетки, вызывая проблемы. Например, накопление клеток Гоше в костном мозге препятствует тому, чтобы ваше тело могло производить там нормальное количество новых клеток крови. Наращивание клеток глюкоцереброзида и Гоше является особенно проблемой селезенки, печени, костей и головного мозга.

Проблемы с другими типами ферментов в лизосомах могут привести к другим типам расстройств. Как группа, они называются лизосомными болезнями накопления.

Распространенность болезни Гоше

Болезнь Гоше - редкое заболевание. Это касается примерно одного ребенка, рожденного из 100 000 человек. Однако в определенных этнических группах болезнь Гоше встречается чаще, например, у евреев-ашкенази. Например, примерно у одного из 450 детей этого генетического происхождения есть болезнь Гоше.

Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления, которые включают в себя другие состояния, такие как болезнь Тея-Сакса и болезнь Помпе.

Диагностика болезни Гоше

Врач может сначала заподозрить болезнь Гоше, основываясь на симптомах и медицинских признаках человека. Если известно, что у человека в семье есть болезнь Гоше, это увеличивает подозрение на болезнь.

Люди с болезнью Гоше также часто имеют необычные лабораторные данные, такие как пятна на костном мозге. Эти выводы могут быть полезны при указании на Гоше. Существует множество других лабораторных и визуальных тестов, которые ваш врач может использовать для оценки состояния вашего Гоше. Например, ваш врач может потребовать МРТ

для проверки увеличения внутренних органов.

Однако для точного диагноза вашему врачу также потребуется анализ крови или биопсия кожи. Этот образец используется, чтобы увидеть, насколько хорошо работает глюкоцереброзидаза. Альтернативой является генетический анализ крови или ткани, используемый для анализа гена GBA.

Поскольку это редкое заболевание, большинство врачей не очень знакомы с Гоше. Частично из-за этого диагностика

болезни Гоше иногда занимает некоторое время. Это особенно вероятно, если никто другой в семье, как известно, не имеет его.

Типы болезни Гоше

Существует три основных типа болезни Гоше: тип 1, тип 2 и тип 3. Эти типы несколько различаются по симптомам и степени тяжести. Тип 1 является самой мягкой формой Гоше. Он не влияет на нервную систему, в отличие от болезни Гоше 2 и 3 типа. Болезнь Гоше 2-го типа является наиболее тяжелой.

У подавляющего большинства людей с болезнью Гоше болезнь 1 типа. Считается, что около 1 процента людей с Гоше имеют заболевание 2 типа. Около 5 процентов людей с болезнью Гоше имеют заболевание типа 3.

При рассмотрении симптомов болезни Гоше важно помнить, что люди испытывают самые разные симптомы тяжести. Симптомы перекрываются между тремя типами.

Симптомы болезни Гоше типа 1

Признаки и симптомы болезни Гоше 1-го типа впервые появляются в детстве или в зрелом возрасте. Проблемы с костями могут включать в себя:

1.     Хроническая боль в костях;
2.     Внезапные эпизоды боли в костях;
3.     Трещина в кости;
4.     Остеопороз;
5.     Артрит;

Тип 1 Гоше также влияет на некоторые внутренние органы. Это может вызвать увеличение селезенки и печени (так называемая гепатоспленомегалия). Это обычно безболезненно, но вызывает вздутие живота и ощущение сытости.

Тип 1 Гоше также вызывает то, что называется цитопения. Это означает, что у людей с болезнью Гоше уровень эритроцитов (вызывающих анемию), лейкоцитов и тромбоцитов ниже нормы. У людей с Гоше могут быть и другие нарушения свертываемости крови и иммунитета. Это может привести к таким симптомам, как:

1.    Усталость;
2.    Легкое кровотечение или кровоподтеки;
3.    Кровотечение из носа;
4.    Повышенный риск заражения;

Болезнь Гоше также может поражать легкие, что приводит к таким проблемам, как:

1.    Интерстициальная болезнь легких;
2.     Легочная гипертония;
3.     Кашель;
4.     Сбивчивое дыхание;

Кроме того, тип 1 Гоше может вызвать:

1.    Увеличенный риск камней в желчном пузыре;
2.     Слабый рост и развитие;
3.     Психологические осложнения, такие как подавленное настроение;
4.     Осложнения сердца (редко);
5.     Осложнения почек (редко);

У некоторых людей с болезнью Гоше 1-го типа очень легкое заболевание, и они могут не замечать никаких симптомов. Тем не менее, врачи могут обнаружить небольшие отклонения от нормы с помощью лабораторных исследований и визуальных тестов.

Симптомы болезни Гоше типа 2 и 3

Почти все те же системы организма, пораженные болезнью типа 1, также могут вызывать проблемы при заболеваниях типа 2 и типа 3. Тем не менее, типы 2 и 3 также имеют дополнительные неврологические симптомы. Эти симптомы наиболее выражены у пациентов с болезнью 2 типа. Эти дети обычно умирают до 2 лет. При очень редкой форме заболевания дети умирают незадолго до или вскоре после рождения.

У людей с Гоше 3 типа эти проблемы не так серьезны, и люди могут дожить до 20, 30 или более лет.

Неврологические симптомы, наблюдаемые при заболеваниях типа 2 и типа 3, включают в себя:

1.     Смещение глаз (косоглазие);
2.     Проблемы с отслеживанием объектов или смещением взгляда;
3.     Приступы;
4.     Мышечная жесткость;
5.     Мышечная слабость;
6.     Проблемы с балансом и скоординированным движением;
7.     Проблемы с речью и глотанием;
8.     Умственная отсталость;
9.     Слабоумие;

Подгруппа людей с Гоше типа 2 или типа 3 также имеет дополнительные симптомы. Примеры включают изменения кожи, проблемы с их роговицей и кальцификацию клапанов сердца.

Вторичные заболевания из-за болезни Гоше

Болезнь Гоше также увеличивает риск некоторых других заболеваний. Например, люди с болезнью Гоше имеют риск болезни Паркинсона выше среднего. Некоторые виды рака

также могут быть более распространены у людей с болезнью Гоше, в том числе:

1.     Рак крови;
2.     Множественная миелома;
3.     Рак печени;
4.     Рак почки;

Люди с Гоше также подвержены риску некоторых вторичных осложнений, таких как инфаркт селезенки (отсутствие притока крови к селезенке, вызывающее гибель тканей и сильные боли в животе).

Как происходит лечение болезни Гоше?

Стандарт лечения болезни Гоше - заместительная ферментная терапия

(иногда называемая ERT). Эта терапия революционизировала лечение Гоше.

При заместительной ферментной терапии человек получает искусственно синтезированную форму глюкоцереброзидазы в виде внутривенного вливания. В настоящее время коммерчески доступны различные формы заместительной ферментной терапии, но все они обеспечивают замещающий фермент.

• имиглюцераза (торговая марка как церезим);
• велаглюцераза альфа (ВПРИВ);
• талиглюцераза альфа (элизо);

Эти методы лечения очень эффективны при уменьшении костных симптомов, проблем с кровью и увеличении печени и селезенки. Тем не менее, они не очень хорошо работают для улучшения неврологических симптомов, наблюдаемых при болезни Гоше 2 и 3 типа.

Заместительная ферментная терапия очень эффективна при уменьшении симптомов Гоше 1-го типа и при уменьшении некоторых симптомов Гоше 3-го типа. К сожалению, поскольку у типа 2 у Гоше такие серьезные неврологические проблемы, заместительная ферментная терапия для этого типа не рекомендуется. Люди с Гоше 2 типа обычно получают только поддерживающее лечение.

Другим новым вариантом лечения для Гоше 1 типа является терапия по восстановлению субстрата. Эти препараты

ограничивают выработку веществ, которые расщепляет глюкоцереброзидаза.

1.    Миглустат miglustat (Zavesca)
2.    Элиглустат eliglustat (Cerdelga)

Миглустат (Miglustat) доступен в качестве опции для людей, которые по какой-то причине не могут принимать заместительную ферментную терапию.

Элиглюстат (Eliglustat) - это пероральный препарат, который подходит для некоторых людей с Гоше 1 типа. Это более новый препарат, но некоторые данные свидетельствуют о том, что он так же эффективен, как и лечение ERT.

Эти процедуры для Гоше могут быть очень дорогими. Большинству людей необходимо тесно сотрудничать со своей страховой компанией, чтобы убедиться, что они могут получить адекватное покрытие лечения.

Люди с болезнью Гоше должны лечиться у специалиста с опытом работы с этим заболеванием. Эти люди нуждаются в регулярном наблюдении и наблюдении за тем, насколько хорошо их заболевание реагирует на лечение. Например, людям с Гоше часто требуется повторное сканирование костей, чтобы увидеть, как болезнь влияет на их кости.

Людям, которые не могут получить ERT или более новую терапию снижения содержания субстрата, могут потребоваться дополнительные методы лечения симптомов Гоше. Например, эти люди могут нуждаться в переливании крови при сильном кровотечении.

Какова генетическая подоплека болезни Гоше?

Болезнь Гоше является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Это означает, что человек с болезнью Гоше получает копию зараженного гена GBA от каждого родителя. Человек, у которого есть только одна копия затронутого гена GBA (унаследованного от одного из родителей), считается носителем этого заболевания. У этих людей достаточно функционирующей глюкоцереброзидазы, чтобы у них не было симптомов. Такие люди часто не знают, что они являются переносчиками болезней, если у кого-то из членов их семьи не диагностировано заболевание. Перевозчики рискуют передать зараженную копию гена своим детям.

Если вы и ваш партнер оба являетесь носителями болезни Гоше, вероятность того, что ваш ребенок заболеет этой болезнью, составляет 25 процентов. Существует также 50-процентная вероятность того, что у вашего ребенка не будет заболевания, но он также станет носителем этого заболевания. Существует 25-процентная вероятность того, что у вашего ребенка не будет ни заболевания, ни переносчика. Пренатальное тестирование доступно в тех случаях, когда ребенок подвержен риску Гоше.

Поговорите со своим врачом, если вы беспокоитесь о том, что вы можете быть носителем болезни Гоше на основании истории вашей семьи. Если у кого-то из членов вашей семьи болезнь Гоше, вы можете подвергнуться риску. Генетические тесты могут использоваться для анализа ваших генов и определения, являетесь ли вы носителем заболевания.

Слово от Health-ambulance.ru

Может быть ошеломляющим узнать, что у вас или у близкого человека болезнь Гоше. Об управлении этим условием можно многое узнать, и вам не нужно делать все сразу. К счастью, с момента появления ЗПТ многие люди с болезнью Гоше могут вести относительно нормальную жизнь.

Симтпомы

Признаки и симптомы болезни Гоше могут значительно различаться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и вида заболевания. У родных братьев и сестер и даже у однояйцовых близнецов степень тяжести заболевания может различаться.

Основные типы болезни Гоше и характерные симптомы:

Указанная форма болезни встречается наиболее часто и является наиболее легкой. Тип 1 составляет около 90% случаев. При указанной форме заболевания повреждение головного мозга, как правило, не происходит. Указанный тип заболевания может возникнуть в любом возрасте, однако наиболее часто он наблюдается у взрослых пациентов, средний возраст которых на момент проведения диагностики составляет 30 лет. Вероятные признаки и симптомы болезни Гоше 1-ого типа:

Нарушения развития скелета, включая истончение костной ткани (остеопения), боли в костях и переломы костей.Увеличение печени (гепатомегалия) или селезенки (спленомегалия) или одновременное увеличение печени и селезенкиУменьшение количества здоровых эритроцитов (анемия)Повышенная утомляемостьПовышенная предрасположенность к образованию гематом, которая может свидетельствовать о низком содержании тромбоцитов (тромбоцитопения)Наличие желтых точек в глазах (пингвекулы)Задержка полового созреванияКровотечение из носаТип 2

Указанная форма болезни Гоше встречается редко и является более тяжелой по сравнению с другими типами. Она начинается в течение первого года жизни и обычно развивается к 3 месяцам. У детей с болезнью Гоше 2-ого типа наблюдается обширное, быстро прогрессирующее поражение головного мозга. Возможные нарушения, характерные для 2-ого типа, в дополнение к признакам и симптомам, перечисленным для 1-ого типа:

Нарушения со стороны головного мозга, включая задержку умственного развития и деменциюРигидностьКонвульсииТип 3

Указанная форма болезни Гоше встречается также редко и чаще всего возникает в детском или подростковом возрасте. Как правило, она имеет хроническое течение и прогрессирует значительно медленнее, чем заболевание 2-ого типа. Несмотря на то, что происходит поражение головного мозга, оно носит более легкий характер, чем при заболевании 2-ого типа. Интенсивность признаков и симптомов, таких как увеличение печени и селезенки, как правило, различается в большей степени, чем интенсивность проявлений заболевания 2-ого типа. Признаки и симптомы, возникающие чаще при заболевании 3-ого типа, чем при заболевании 1-ого типа:

• Нарушения со стороны головного мозга, включая задержку умственного развития и деменцию
• Аномальные движения глазных яблок
• Потеря координации движений

Условия, при которых необходимо обратиться к врачу

При обнаружении у вас или у вашего ребенка признаков и симптомов, характерных для болезни Гоше, необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

Осложнения

Все типы болезни Гоше, как правило, прогрессируют. Возможные осложнения зависят от типа болезни Гоше.

Осложнения при всех типах болезни Гоше

Возможные осложнения при всех типах болезни Гоше:

• Боли в костях, которые могут усилиться либо могут возникнуть вследствие переломов.
• Кровоточивость, являющаяся причиной периодического кровотечения из носа или носовой полости и образование гематом на коже (экхимоз).
• Повышенный риск развития некоторых видов злокачественных новообразований. У пожилых людей с болезнью Гоше повышается риск развития некоторых видов злокачественных ковообразований, в частности, множественной миеломы — неконтролируемый рост клеток плазмы.

Осложнения при болезни Гоше 2 типа

Осложнения, наиболее часто встречающиеся при болезни Гоше 2 типа, включают в себя тяжелые нарушения со стороны нервной системы

• Конвульсии
• Трудности при ходьбе
• Трудности при глотании
• Прогрессируя и приобретая более тяжелую форму, указанные нарушения могут привести к истощению организма и к летальному исходу.

Осложнения при болезни Гоше 3 типа

• У пациентов с болезнью Гоше 3 типа высока вероятность развития кальциноза клапанов сердца, характеризующегося повреждением клапанов сердца и их неспособностью полностью открываться и надлежащим образом функционировать.

Какие нужны обследования

До сих пор обследования, направленные на выявление болезни Гоше проводятся в основном «по факту» — при наличии симптоматики. В этнической группе ашкенази целесообразным может быть генетическое тестирование обоих будущих родителей при планировании беременности.

• Пренатальная диагностика болезни Гоше обычно проводится только в том случае, если в семье уже есть хотя бы один ребенок с таким заболеванием.
• Неонатальный скрининг по четырем ЛБН (лизосомным болезням накопления), в числе которых и болезнь Гоше одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) только в 2017 году. В России такой скрининг пока доступен только на коммерческой основе в Медико-генетическом научном центре.
• Клинический анализ крови при болезни Гоше показывает низкий уровень гемоглобина, тромбоцитов и лейкоцитов – и это является показанием для дальнейшей диагностики.
• Тест на активность глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови. Если она менее 15%, то диагноз считается подтвержденным.
• Молекулярная диагностика и генотипирование могут потребоваться для уточнения типа заболевания.
• Морфологическое исследование костного мозга (пункция) способствует выявлению самих клеток Гоше.
• УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить их увеличение.
• МРТ используют как для оценки скелета, так и для выявления поражений костного мозга.
• Рентген органов грудной клетки позволяет определить, насколько вовлечены в процесс легкие.
• Денситометрия применяется для оценки степени остеопении.

Какие симптомы должны насторожить

Проявления болезни Гоше очень разнообразны и во многом зависят от возраста, в котором дебютировала болезнь.

У новорожденных – еще в роддоме – врачей должны насторожить увеличение печени и селезенки и затруднения при мочеиспускании и дефекации. Также эти дети вяло сосут, анализ крови показывает анемию и снижение уровня тромбоцитов.

На первом году жизни чаще всего проявляется болезнь Гоше 2 типа:

• Ребенок в возрасте 3 месяцев не может фокусировать взгляд и следить за предметом;
• Отмечается повышенный тонус мышц (например, малыш в 1-2 месяца самостоятельно держит голову);
• Судороги, похожие на эпилепсию, тоже могут быть симптомом острой нейронопатической формы болезни;
• Ребенок плохо ест, поскольку ему трудно глотать;
• Живот у ребенка болезненный и вздутый – из-за увеличенных печени и селезенки.

Все это приводит к выраженному отставанию в развитии. Болезнь быстро прогрессирует.

У детей старше года первые признаки болезни Гоше 1 типа можно спутать с симптомами гемофилии:

• кровотечения (обычно из носа),
• часто возникающие гематомы,
• боли в суставах.

Дети начинают жаловаться на боли в костях (педиатры часто называют «болями роста» и не уделяют должного внимания), на повышенную утомляемость и одышку. Из-за поражения костей возможны патологические переломы.

У подростков первым сигналом о болезни Гоше может стать задержка роста и полового созревания (увеличенные печень и селезенка «оттягивают» на себя ресурсы организма). У девочек отмечается меноррагия – длительные обильные менструации. При третьем типе заболевания возможны нарастающие сложности в обучении, нарушение письма и речи, девиантное поведение и психозы (которые и родители, и врачи опрометчиво списывают на «переходный возраст»).

У взрослых поздние проявления болезни Гоше считаются причинами эпилепсии и болезни Паркинсона.

Как это лечится

Болезнь Гоше входит в государственную программу «7 высокозатратных нозологий», а это значит, что даже при отсутствии инвалидности лечение оплачивается из федерального бюджета.

Лечение основано на ферментозамещении –пожизненной заместительной ферментной терапии (ЗФТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 2 недели.

Для контроля эффективности лечения каждые 6 месяцев (на первом году жизни – каждые 3 месяца) проводится контрольная диагностика — клинический анализ крови и анализ на активность ферментов, а также осмотр у профильных специалистов. Дети должны находиться на диспансерном учете у педиатра, гематолога и невролога. При поражении костной ткани – у ортопеда. Дополнительная терапия направлена, в первую очередь, на предотвращение болевого синдрома (костных кризов), восстановление костной ткани; и снижение частоты респираторных инфекций.

Как с этим жить

При своевременной и адекватной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) люди с первым типом заболевания могут вести обычную жизнь. Следует избегать лишь контактных видов спорта из-за повышенного риска переломов, кровотечений и разрыва селезенки.

Пациентам с нейронопатической формой болезни Гоше требуется помощь в психологической и социальной адаптации. К счастью, Межрегиональная общественная организация содействия инвалидам с детства, страдающим болезнью Гоше – одна из самых активных пациентских организаций страны, куда можно обращаться за помощью и поддержкой.

Полезные ссылки

• http://gaucher.ru – Межрегиональная общественная организация содействия инвалидам с детства, страдающим болезнью Гоше и их семьям.
• http://rare-diseases.ru/ — Всероссийское общество орфанных заболеваний
• https://diseases.medelement.com/disease/%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C-%D0%B3%D0%BE%D1%88%D0%B5/14807 — клинические рекомендации МЗ РФ по лечению болезни Гоше
• http://gaucherdisease.org.uk/ru/ruliving.htm — блог для пациентов и их родителей
• http://invamama.ru/ — форум родителей детей-инвалидов

Куда обращаться

• http://www.med-gen.ru – Медико-генетический научный центр РАМН
• http://nczd.ru/ — Научный центр здоровья детей РАМН
• http://blood.ru/ — Гематологический научный центр МЗ РФ