Алкаптонурия: причины, признаки, симптомы и лечение

Алкаптонурия — это достаточно редкое генетическое заболевание, развивающееся вследствие абсолютного дефицита фермента гомогентизиновой кислоты, проявляющееся черного цвета мочой на выходе. Данная болезнь характеризуется расстройством обмена тирозина, вследствие чего с мочой выделяется гомогентизиновая кислота в очень больших количествах.

Алкаптонурия у взрослых зачастую проявляется очагами пигментации на различных органах и тканях, нередко наблюдается развитие артроза. Это происходит из-за того, что врожденный дефицит фермента гомогентизиназы, приводит к его накоплению в различных тканях, чаще в суставных хрящах и сухожилиях. Умственное и физическое развитие людей с данной болезнью абсолютно не страдает.

Алкаптонурия, являясь системным врожденным заболеванием, встречается очень редко — 1 случай на 25000 человек, при этом имея достаточно сильную географическую привязку к определенной местности Доминиканской республики и Словакии. Данная болезнь напрямую связана с нарушением аминокислотного обмена, наследуемого по рецессивному типу. Обменная функция тирозина впоследствии доходит исключительно до стадии гомогентизиновой кислоты. После этого, вследствие врожденного недостатка кислой оксидазы (фермент, расщепляющий бензольное ядро гомогентизиновой кислоты), трансформация дальше не происходит, а накапливается в склере, хрящах, костях, коже и прочих органах, после чего выводится с мочой.

Алкаптонурия у ребенка диагностируется практически сразу после рождения — на смоченных мочой пеленках, вследствие выделения большого количества гомогентизиновой кислоты, остаются темные неотстирывающиеся пятна.

Алкаптонурия причины

Основной причиной данной патологии считаются мутационные процессы в генах, отвечающие за продуцирование гомогентизиновой оксидазы, которая помогает расщеплению фенилаланиновых аминокислот и тирозина. Вследствие этих нарушений в организме человека происходит скопление гомогентизиновой кислоты. Чаще всего ее избыток, а также избыток других соединений, откладывается в соединительной ткани, тем самым вызывая почернение хрящей и кожного покрова.

Также присутствует постепенное накапливание гомогентизиновой кислоты в суставах, что приводит к развитию артрита. Помимо этого данное вещество в больших количествах выводится с выделяемой мочой, которая по этой причине при взаимодействии с воздухом заметно темнеет.

Алкаптонурия симптомы

Наиболее ранним и наиболее характерным признаком алкаптонурии является выделение мочи, которая после взаимодействия с воздухом очень быстро темнеет. В дальнейшем нередко развивается осложненная пиелонефритом мочекаменная болезнь. Также характерным признаком данного заболевания является поражение позвоночника и крупных суставов, которые по своей клинической картине очень напоминают хондроз и болезнь Бехтерева.

Для алкаптонурии также свойственны следующие симптомы: изменение и пигментация кожных покровов и склер, ограниченность движений, кальцификация, воспалительные процессы, разрушение суставных хрящей, механические боли. Примерно у 20% больных присутствует изменение аортального клапана, имеется кальцификация восходящего отдела и створок аорты, а также фиброзного кольца.

К несуставным симптомам алкаптонурии относят треугольную пигментацию паха, подмышечных впадин, носа, склер; кальцификацию и голубоватый окрас наружного уха. Возможно появление сердечных шумов, вследствие отложения пигмента в клапанах. У мужчин нередко в предстательной железе обнаруживаются камни.

Обычно на четвертом десятилетии жизни при алкаптонурии развивается симптоматика прогрессирующей дегенеративной артропатии. В этом случае отмечается поражение крупных периферических суставов и позвоночника с хондрокальцинозом (развитием остеохондральных тел). Первоначальные отложения пигмента наблюдаются в студинистом ядре и фиброзном кольце межпозвонковых дисков. Несколько позже вовлекаются тазобедренные, плечевые и коленные суставы. Поражение мелких периферических суставов не наблюдается. Первым признаком спондилоза у взрослых обычно является острый синдром диска, клинически напоминающий анкилозирующий спондилит.

Помимо этого при алкаптонурии зачастую выявляются достаточно тяжелые функциональные нарушения, обычно связанные с ограничением подвижности и скованностью суставов. Нередко в коленном суставе встречаются выпоты, сгибательные контрактуры, крепитация. В некоторых случаях в суставной жидкости обнаруживаются фрагменты темного пигментированного хряща.

Диагностика алкаптонурии обычно трудностей не представляет. Чаще всего данную болезнь можно диагностировать практически сразу после рождения ребенка. На всех пропитанных мочой пеленках остаются не уходящие даже после качественной стирки темные пятна. В случае отсутствия этого отличительного признака, наиболее информативным диагностическим методом является метод, определяющий количественный эквивалент наличия в моче бензохиноуксусной и гомогентезиновой кислот. Для получения этих результатов используется ферментативная спектрофотометрия и/или жидкостная хромотография. Очень важным моментом является проведение дифференциальной диагностики с меланинурией, порфирией, гемоглобинурией, гематурией и дефицитом витамина С.

Алкаптонурия лечение

К сожалению, на данный момент специфического лечения алкаптонурии не разработано. Чаще всего, после проведения всестороннего обследования, показана строгая симптоматическая терапия. При болезнях опорно-двигательного аппарата рекомендованы противовоспалительные средства, при мочекаменной болезни показан прием спазмолитиков и т.д. Обязательным является прием витамина С в больших дозировках.

Вследствие генетического характера развития алкаптонурии, разработать специфические профилактические меры не представляется возможным.

Причины заболевания алкаптонурия

Существует две формы алкаптонурии – генетическая и приобретенная. Последняя появляется при дефиците в организме витамина С и исчезает после употребления аскорбиновой кислоты в большом количестве.

Первая форма возникает из-за мутации гена, кодирующего синтез фермента, расщепляющего компоненты белка, аминокислоты тирозин и фенилаланин.

Из-за мутации ген перестает в должной мере выполнять свою функцию, и, в результате, продукты незавершенного аминокислотного обмена начинают откладываться в органах и тканях как красящий пигмент, а также выделяются с мочой, вследствие чего она приобретает темный цвет.

Черный пигмент окрашивает кожу и откладывается в суставах и связках, хрящах ушных раковин, склерах и слизистых оболочках. Хрящи становятся хрупкими и теряют эластичность, а в предстательной железе и почках образуются камни.

В этом случае болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу. Так, у здоровых родителей с мутировавшим геном, может родиться больной ребенок. Это редкое врожденное заболевание чаще встречающееся у мужчин, чем у женщин.

Болеют им один человек из двадцати пяти тысяч, а больше всего заболевших проживают в Словакии и Доминиканской республике.

Симптоматика и диагностика

Все симптомы можно разделить на несколько групп.

Костная система:

• Появляются чувство скованности и тупые боли в позвоночнике, затем – ограничивается движение вплоть до абсолютной потери в позвоночнике подвижности.
• Это происходит из-за поражения крупных суставов и позвоночника, чаще всего – поясничного отдела, а после и грудного (редко – шейного). Постепенно выпрямляются и сглаживаются изгибы позвоночника.
• Через несколько лет после этого появляются сильные боли при нагрузке на коленный или тазобедренный сустав (иногда и плечевой). Чаще всего эти боли усиливаются к вечеру и прекращаются после ночи.
• Иногда встречаются боли при первых движениях (по утрам) из-за воспаления оболочек, выстилающих изнутри сустав.

Кожные покровы:

• Кожа становится коричневой вокруг губ и глаз, на животе и шее, в области носа, а также в паховых и подмышечных впадинах. А ушные раковины приобретают голубовато-серый оттенок и на ощупь становятся более плотными.
• На белках глаз появляются коричневые точки, могут быть в виде треугольных пятен. Это происходит из-за отложения красящего вещества алкаптона (пигмента) в ткани кожи и оболочки глаз.

Внутренние органы:

• Появление камней в почках и предстательной железе.
• Часто развиваются пороки сердца: поражение митрального клапана, либо (что чаще) – стеноз аортального клапана, из-за отложения в его створках, а также в восходящем отделе аорты кальция.
• Цвет мочи становится черным или бурым.
• Появляется боль в горле при глотании из-за отложения в хрящах гортани красящего вещества.

Обычно первым признаком болезни становится изменившийся цвет мочи еще в детском возрасте, а поражение опорно-двигательного аппарата происходит уже после 30 лет.

Для диагностики заболевания у пациента исследуют мочу, а также спрашивают о жалобах и анамнезе. В моче определяют количество бензохинуксной и гомогентизинововй кислоты посредством жидкостной хроматографии и ферментативной спектрофотометрии.

Есть менее точный, но значительно более простой способ – оставить мочу на воздухе на 12-24 часов. Она должна потемнеть в случае болезни из-за окисления алкаптона.

Иногда диагноз может быть поставлен после артроскопии по пигментации хряща, либо после микроскопического исследования по пигментации синовиальной оболочки, либо во время протезирования клапанов сердца, а также по их пигментации.

Важно определить, что это именно алкаптонурия, а не порфирия, гематурия, меланинурия, дефицит витамина С или гемоглобинурия.

Также используется генетический анализ, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР), когда обнаруживается мутированный ген, отвечающий за это заболевание.

Как видим, распознать симптомы и диагностировать заболевание не так легко.

Методы лечения и профилактика алкаптонурии

К сожалению, на данный момент радикального лечения не существует. Применяются только аскорбиновая кислота в больших дозах для помощи в разложении аминокислот, уменьшая откладываемые в тканях промежуточные продукты обмена, а также симптоматическое лечение.

Симптоматическое лечение:

• Обезболивающие и нестероидные противовоспалительные препараты. Но они могут негативно воздействовать на ЖКТ.
• Стероидные противовоспалительные препараты длительного действия. При воспалении оболочки сустава вводятся около или внутрь него. Имеют быстрый эффект, но применяются не более 2 раз в год, так как могут вызвать серьезные изменения хрящевой ткани.
• Препараты гиалуроновой кислоты – при сильных изменениях в суставах. Они как смазка в суставе, улучшают питание хрящей. Это облегчает движение суставом, уменьшает боли на долгий срок.
• Миорелаксанты – при болях в поясничном отделе позвоночника и напряжении мышц при этом.
• Хондропротекторы применяются для улучшения питания хряща и замедления его разрушения.
• Если в суставах нет острого воспаления, то назначается физиолечение, а также санаторно-курортное.
• Если сустав сильно деформирован, то его необходимо заменить на протез. 

К сожалению, профилактики заболевания также нет, но тем людям, у кого уже есть больной алкаптонурией ребенок, перед планированием следующей беременности следует обратиться к генетику за консультацией. Также и в случае, если болен один из предполагаемых будущих родителей.

Пиелонефрит как осложнение алкаптонурии

Осложнения алкаптонурии:

• Первое - это полная неподвижность суставов и/или позвоночника.
• Второе – проблемы с сердцем из-за возникших пороков и развития сердечной недостаточности.
• И третье – мочекаменная болезнь, которая осложняется пиелонефритом.

Это заболевание почек, их воспаление из-за бактериальной инфекции. При этом поднимается высокая температура тела, появляются боли в поясничной области и проявляются изменения в анализе мочи – бактерии и большое количество лейкоцитов.

Кстати, часто пиелонефрит является одним из последствий цистита. Поэтому к лечению цистита нужно подходить ответственно, а не заниматься самолечением.

Поскольку одним из осложнений алкаптонурии является пиелонефрит, то предлагаем вам поближе познакомиться с этим заболеванием.

Лечением алкаптонурии занимаются генетики, а также педиатры или терапевты. Несмотря на то, что лечения этой болезни не существует, затягивать обращение к врачу нельзя – это может привести к нерадостным последствиям и необратимым осложнениям.

• 
• 
• 

Понятие алкаптонурии

Под заболеванием алкаптонурия подразумевают нарушение метаболизма, когда у человека наблюдается врожденный дефицит фермента гомогентизиназы. Это обусловлено генетически и приводит к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты (ГГК), а также её экскреции с мочой. Данный вид метаболита откладывается в сухожилиях, кожных покровах, склерах, суставных хрящах и других тканях.

У ребенка алкаптонурия диагностируется в первые недели/месяцы после рождения. Отмечается, что такие дети страдают частым мочевыделением из-за выделения большого количества ГГК, а на пеленках остаются пятна темного цвета, которые невозможно отстирать.

По причине аккумуляции больного количества такой кислоты у больного определяются характерные симптомы, вещающие о наличии заболевания. Так как сопровождается алкаптонурия ещё и полисистемным поражением, для разных специалистов болезнь представляет практический интерес. О симптомах и последствиях заболевания можно найти информацию в литературе по ортопедии, генетике, ревматологии, урологии и т.д.

На сегодняшний день алкаптонурия встречается достаточно редко. Как показывают статистические данные, системное врожденное заболевание встречается у одного из 25 тысяч человек. Впервые описал заболевание древнеримский врач Скрибоний. Алкаптонурия имеет сильную географическую привязку, поскольку распространена она только на территории Словакии и в определенной местности Доминиканской республики.

Алкаптонурия у детей

Хоть и считается данное заболевание редким, развивается оно в детстве, сопровождая человека на протяжении всей его жизни. Алкаптонурия появляется из-за нарушения обмена тирозина и фенилаланиновой аминокислоты. В основе лежит врожденное отсутствие таких ферментов как гомогентизиназы, которые отвечают за расщепление ГГК. А кислота в свою очередь – это промежуточный продукт обмена аминокислоты тирозина и фенилаланина.

Со временем у ребенка образуется выраженная пигментация на кожном покрове. Локализация, как правило, отмечается на гениталиях, в области скуловой части лица и в подкрыльцовых впадинах. Поскольку заболевание считается наследственным, следует отметить, что кровное родство обнаружено в 19 % случаев. Если говорить о признаках алкаптонурии у детей – он один единственный. Это выделение мочи темного, почти черного цвета.

Стоит обратить внимание, что на психофизическое развитие детей заболевание не оказывает воздействия. И на протяжении всей жизни патология протекает благоприятно. В большинстве случаев у детей после 4-ех лет врачи наблюдают откладывание в почках, надпочечниках и хрящах гомогентизиновой кислоты.

Симптоматика у взрослых

Страдающие от алкаптонурии пациенты рождаются с этим недугом. Однако до 20 лет за исключением черной мочи, нельзя отметить ни одного характерного симптома. Так, при осмотре больного в возрасте 30 лет и более видна пигментация кожи серо-коричневых оттенков. Важным признаком является уплотнение кожи лица, а именно вокруг глаз и на носу. Видна темная окраска складок на животе, в области шеи, на ладонях и в подмышечных впадинах.

Кроме перечисленных симптомов характерными признаками будет плотность ушных раковин и коричневые пятна на склере глаз в виде точек или маленьких треугольников. Отложение пигмента бывает и на конъюнктиве. У больных с диагнозом алкаптонурия врачи наблюдают следующие симптомы:

• образование камней в почках;
• боли при глотании;
• бурый или черный цвет мочи;
• пороки сердца (стеноз, поражение митрального клапана и другие);
• заболевания предстательной железы;
• воспалительные процессы в коленном и тазобедренном суставах;
• кальцификация;
• механические боли;
• разрушенные хрящи;
• ограничение в движениях;
• измененный цвет кож;

При заболевании алкаптонурия поражается опорно-двигательный аппарат. Позвоночник в частности имеет такие симптомы: сильная боль в пояснице, шейном и грудном отделах.

Если говорить в общем, болезнь сопровождается такими признаками как охроноз (темный окрас тканей) и артропатия, которые появляются, конечно же, не одновременно. Если наличие ГГК в организме у человека с рождения, то охроноз развивается медленно и выражается к 30-ти годам, а вот артропатия (вторичное поражение суставов) – проявляется в возрасте 40 лет.

Алкаптонурия – каковы причины возникновения

Почему заболевание относится к генетическим? Так как именно мутационные процессы в генах – это и есть основная причина данной патологии. Нарушения относятся к генам, отвечающим за продуцирование гомогентизиновой оксидазы. С её помощью происходит расщепление тирозина и фенилаланиновой аминокислоты. В результате организм человека накапливает гомогентизиновую кислоту.

Передается алкаптонурия генетически, а носителями мутационных генов являются родители с аутосомно-рецессивным заболеванием. Однако у них в большинстве случаев не наблюдается явных признаков заболевания. Таким образом, у здоровых родителей, которые имеют этот мутационный ген, могут рождаться больные дети. По статистике, чаще всего алкаптонурией болеют представители сильной половины.

Избыток ГГК и других соединений в тканях провоцирует почернение кожного покрова и хрящей. У больных наблюдается постепенное накапливание избытка кислоты в суставах, что рано или поздно приводит к развитию артрита. В очень больших количествах это вещество выводится из организма с мочой, которая именно поэтому заметно темнеет при взаимодействии с воздухом.

Как проводится диагностика заболевания

Наибольшее значение для специалиста при диагностировании алкаптонурии имеет симптом темной мочи при стоянии на воздухе. Если пациент рассказывает о наличии на белье черных пятен, это также «сиглан» о заболевании. Обнаружив характерную пигментацию и уплотнения кожи на теле больного, врач сможет сразу определить алкаптонурию. Очень важным является наличие хронического заболевания суставов и прогрессирующее ухудшение функций, что подтверждает рентгенологический снимок (кальцификация хрящей).

На чем основан диагноз алкаптонурии? Больному необходимо сделать следующие анализы:

• биохимическое исследование мочи;
• генетический анализ;

Параллельно с результатами анализов специалист должен изучить характерную клиническую картину. Большое значение имеет опыт врача, который отличит генетическую алкаптонурию от появившейся вследствие гиповитаминоза С. При втором заболевании достаточно пройти курс приема аскорбиновой кислоты и алкаптонурия исчезнет. Кроме того, медики умеют отличить алкаптонурию от таких заболеваний как гематурия, гемоглобинурия и порфирия.

Таким образом, генетическую алкаптонурию можно определить по следующим симптомам: развитие небольших остеофитов (поражение костных тканей), кальцификация межпозвонковых дисков, суженные межпозвонковые щели и остеосклероз. У некоторых больных кальцифокация и сужение щели наблюдаются в лобковом сочленении.

Возможно ли окончательно вылечить алкаптонурию

На сегодняшний день специфических методов лечения данного заболевания не существует. После проведения всестороннего обследования назначают соответствующую симптоматическую терапию.

Следовательно, лечение будет зависеть от конкретных симптомов. Если поставлен диагноз заболеваний опорно-двигательного аппарата врачи рекомендуют прием противовоспалительные средства. Также назначают спазмолитики и сердечные медикаменты.

Когда у пациента с алкаптонурией отмечается гиповитаминоз С, лечение будет заключаться в назначении аскорбиновой кислоты. Это приводит к уменьшению экскреции гомогентизиновой кислоты в организме.

Но радикального лечения в современной медицине, к сожалению, нет. Безусловно, нет и благоприятного прогноза. Умственное и физическое развитие у таких людей не страдает. Есть риск, что в зрелом возрасте присоединится ещё такое заболевание как остеоартроз.

Диагностика нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Пуриновые и пиримидиновые основания являются фрагментами нуклеиновых кислот, участвуют в кодировании и передаче наследственной информации. Производные пуринов и пиримидинов входят в состав многих биологически активных веществ — алкалоидов, коферментов, витамина B1 и др.

Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов встречаются редко и обусловлены врожденной недостаточностью ферментов. При патологии обмена нуклеотидов в первые же месяцы жизни у ребенка отмечается задержка развития двигательных навыков, а также непроизвольные движения мышц, повышенный тонус мышц стоп, спазмы конечностей; болезнь сопровождается олигофренией.

Ранняя диагностика наследственной патологии обмена нуклеотидов проводится в лаборатории «Диалаб». Мы выявляем нарушения обмена пуринов, пиримидинов и других фрагментов нуклеиновых кислот (22 показателя!) высокоточными методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.